Zolbetuximab v liečbe pokročilého karcinómu žalúdka a gastroezofageálneho spojenia

Zhrnutie

Systematický prehľad sumarizuje klinický vývoj zolbetuximabu, monoklonálnej protilátky cielenej na CLDN18.2, pri pokročilom HER2-negatívnom adenokarcinóme žalúdka a gastroezofageálneho spojenia. V kľúčových randomizovaných štúdiách fázy III SPOTLIGHT a GLOW pridanie zolbetuximabu k chemoterapii prvej línie štatisticky významne predĺžilo prežívanie bez progresie (PFS) aj celkové prežívanie (OS) u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým ochorením s vysokou expresiou CLDN18.2.

Prínos liečby treba interpretovať spolu s biomarkerovou selekciou a bezpečnostným profilom. CLDN18.2 sa exprimuje vo významnej časti adenokarcinómov žalúdka a gastroezofageálneho spojenia, no prísne kritérium použité v kľúčových štúdiách, teda stredne silné až silné membránové farbenie v najmenej 75 % nádorových buniek, spĺňa menší podiel pacientov. Liečba je spojená najmä s gastrointestinálnou toxicitou, predovšetkým nevoľnosťou a vracaním.

Úvod

Karcinóm žalúdka a gastroezofageálneho spojenia patrí medzi malignity s vysokou mortalitou, najmä ak je diagnostikovaný v pokročilom alebo metastatickom štádiu. Pri HER2-negatívnom ochorení závisí prínos imunoterapie od expresie PD-L1 a ďalších klinických a molekulárnych charakteristík; pri nízkej expresii PD-L1 môže byť rozsah prínosu menší. Preto sa hľadajú ďalšie biomarkerovo riadené liečebné stratégie.

CLDN18.2 je izoforma klaudínu exprimovaná v žalúdočnej sliznici. Pri malígnej transformácii sa môže stať dostupnou na povrchu nádorových buniek a slúžiť ako terapeutický cieľ. Zolbetuximab sa viaže na CLDN18.2 a sprostredkuje deštrukciu nádorových buniek najmä prostredníctvom protilátkovo závislej bunkovej cytotoxicity a komplementom sprostredkovanej cytotoxicity.

Metodika

Prehľad zahŕňal klinické štúdie fázy I až III so zolbetuximabom vrátane štúdií FAST, ILUSTRO, SPOTLIGHT a GLOW. Protokol bol prospektívne registrovaný v databáze PROSPERO (CRD420261383764). Z 1 190 identifikovaných záznamov bolo po výbere zaradených 6 štúdií.

Hodnotené boli dospelé populácie s lokálne pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia, prevažne HER2-negatívnym ochorením a vysokou expresiou CLDN18.2. V kľúčových štúdiách SPOTLIGHT a GLOW bola pozitívna expresia definovaná ako stredne silné až silné membránové farbenie v najmenej 75 % nádorových buniek validovaným imunohistochemickým testom.

Výsledky

SPOTLIGHT: V randomizovanej štúdii fázy III SPOTLIGHT (n = 565) pridanie zolbetuximabu k režimu mFOLFOX6 predĺžilo medián OS z 15,54 na 18,23 mesiaca. HR pre úmrtie bol 0,75 (95 % CI 0,60–0,94; p = 0,0053), čo zodpovedá približne 25 % nižšiemu relatívnemu hazardu úmrtia počas sledovania. Medián PFS sa predĺžil z 8,67 na 10,61 mesiaca (HR 0,75; 95 % CI 0,60–0,94; p = 0,0066). Objektívna miera odpovede bola medzi ramenami podobná (61 % vs. 62 %). Napriek podobnej miere odpovede pridanie zolbetuximabu významne predĺžilo PFS a OS; samotné údaje o ORR nevysvetľujú mechanizmus tohto prínosu.

GLOW: V randomizovanej štúdii fázy III GLOW (n = 507) pridanie zolbetuximabu k režimu CAPOX predĺžilo medián OS z 12,16 na 14,39 mesiaca. HR pre úmrtie bol 0,771 (95 % CI 0,615–0,965; p = 0,0118), teda približne 23 % nižší relatívny hazard úmrtia počas sledovania. Medián PFS sa predĺžil zo 6,80 na 8,21 mesiaca (HR 0,687; 95 % CI 0,544–0,866; p = 0,0007).

Skoršie fázy klinického vývoja: V štúdii FAST fázy II pridanie zolbetuximabu k chemoterapii EOX predĺžilo PFS z 5,3 na 7,5 mesiaca (HR 0,44; p < 0,0005) a OS z 8,3 na 13,0 mesiaca (HR 0,55; p < 0,0005). Štúdia ILUSTRO zahŕňala aj jednoramenné a exploratívne kohorty. V kohorte s kombináciou zolbetuximabu, mFOLFOX6 a nivolumabu dosiahol medián PFS 14,8 mesiaca; u pacientov s vysokou expresiou CLDN18.2 a PD-L1 CPS ≥1 bol v exploratívnej podskupine medián PFS 23,6 mesiaca. Keďže išlo o malú podskupinu bez kontrolného ramena, tento výsledok nemožno priamo porovnávať s randomizovanými štúdiami SPOTLIGHT a GLOW.

Bezpečnosť: Najvýraznejším rozdielom v bezpečnostnom profile bol vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov. V SPOTLIGHT bola nevoľnosť hlásená u 82 % pacientov v ramene so zolbetuximabom oproti 61 % v kontrolnom ramene a vracanie u 67 % oproti 36 %. Znížená chuť do jedla sa vyskytla u 47 % oproti 33 %. Nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo vyššie boli častejšie pri zolbetuximabe (87 % vs. 78 %) a nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou viedli k ukončeniu liečby častejšie v ramene so zolbetuximabom (14 % vs. 2 %). Hoci boli gastrointestinálne príhody často najvýraznejšie v úvodných cykloch, celková záťaž nežiaducimi účinkami nebola zanedbateľná.

Diskusia

Zolbetuximab rozširuje možnosti liečby pacientov s HER2-negatívnym, CLDN18.2-pozitívnym pokročilým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia. Prínos je najlepšie podložený dvoma randomizovanými štúdiami fázy III, v ktorých bolo predĺžené PFS aj OS pri kombinácii s chemoterapiou prvej línie.

Biomarkerová selekcia zostáva kľúčovou otázkou. CLDN18.2 sa môže exprimovať vo významnej časti nádorov, ale liečebnú vhodnosť v SPOTLIGHT a GLOW definovalo prísnejšie kritérium ≥75 % nádorových buniek so stredne silným až silným membránovým farbením. Otvorenou otázkou zostáva, či môže mať zolbetuximab klinický prínos aj pri nižšej expresii CLDN18.2; dostupné údaje zatiaľ neumožňujú spoľahlivo stanoviť optimálny prah.

Ďalšou nevyriešenou oblasťou je optimálna liečebná stratégia u pacientov, ktorí sú súčasne vhodní na liečbu zameranú na CLDN18.2 a na imunoterapiu podľa PD-L1 a ďalších charakteristík. Exploratorné výsledky z ILUSTRO podporujú ďalší výskum kombinácií so zolbetuximabom, no nemali by sa používať na priame porovnávanie alebo radenie liečebných stratégií oproti randomizovaným štúdiám fázy III.

Limitácie: Len dve zo zahrnutých štúdií boli randomizované štúdie fázy III; ostatné boli skoršie, nerandomizované alebo jednoramenné štúdie náchylnejšie na skreslenie. Štúdie používali rôzne prahy pozitivity CLDN18.2, čo sťažuje priame porovnanie. Pre klinickú a metodologickú heterogenitu nebolo možné vykonať formálnu metaanalýzu. Obe kľúčové štúdie fázy III boli sponzorované výrobcom lieku.

Záver

Pridanie zolbetuximabu k chemoterapii prvej línie v štúdiách SPOTLIGHT a GLOW štatisticky významne predĺžilo PFS aj OS u pacientov s HER2-negatívnym, CLDN18.2-pozitívnym lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia. U pacientov, u ktorých sa zvažuje liečba zolbetuximabom, je potrebné stanoviť expresiu CLDN18.2 validovaným imunohistochemickým testom. Klinické rozhodovanie má zohľadniť biomarkerový profil, možné alternatívne alebo kombinované liečebné stratégie a charakteristickú gastrointestinálnu toxicitu liečby.

Kľúčové informácie

• V štúdiách SPOTLIGHT a GLOW pridanie zolbetuximabu k chemoterapii prvej línie štatisticky významne predĺžilo PFS aj OS u pacientov s HER2-negatívnym, CLDN18.2-pozitívnym lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia.
• V SPOTLIGHT bola objektívna miera odpovede medzi ramenami podobná (61 % vs. 62 %); z tohto výsledku nemožno usudzovať, že prínos liečby vyplýva z dlhšieho trvania odpovede.
• Najvýraznejšou súčasťou toxicity zolbetuximabu boli gastrointestinálne nežiaduce účinky, najmä nevoľnosť a vracanie; bezpečnostný profil preto treba hodnotiť spolu s celkovou liečebnou záťažou.
• Exploratívne výsledky zo štúdie ILUSTRO, vrátane podskupín podľa PD-L1, nemožno priamo hodnotiť ako lepšie alebo horšie než výsledky randomizovaných štúdií SPOTLIGHT a GLOW.
• Optimálny prah expresie CLDN18.2 a optimálna liečebná stratégia u pacientov súčasne vhodných na liečbu zameranú na CLDN18.2 a imunoterapiu zostávajú otvorenými klinickými otázkami.

Referencie