Prognostický význam expresie génu TYMS pri karcinóme hrubého čreva v štádiu II

Zhrnutie

Švédska retrospektívna štúdia prípadov a kontrol zahŕňala 181 pacientov s radikálne resekovaným karcinómom hrubého čreva v štádiu II. Nižšia expresia génu TYMS v nádorovom tkanive bola spojená s kratším časom do recidívy (TTR) a táto asociácia zostala štatisticky významná aj v multivariačnom Coxovom modeli. Pri použitom qPCR vyjadrení vyššia hodnota ΔCt zodpovedala nižšej expresii TYMS. Výsledky podporujú ďalšie skúmanie TYMS ako prognostického ukazovateľa, nepredstavujú však validáciu klinickej využiteľnosti ani dôkaz, že TYMS určuje odpoveď na konkrétnu liečbu.

Úvod

Karcinóm hrubého čreva v štádiu II má po radikálnej resekcii variabilný priebeh. Časť pacientov ostáva dlhodobo bez recidívy, zatiaľ čo u iných sa ochorenie vráti napriek zdanlivo priaznivému štádiu. Bežné klinicko-patologické faktory preto nemusia vždy dostatočne zachytiť individuálne riziko.

Autori sa zamerali na gény súvisiace s metabolizmom folátov, keďže táto dráha má význam pre syntézu DNA a účinok fluoropyrimidínovej liečby. TYMS kóduje tymidylátsyntázu, enzým zapojený do syntézy tymidylátu a zároveň dôležitý biologický cieľ 5-fluóruracilu. Cieľom štúdie bolo preskúmať, či expresia vybraných folátových génov v nádore a priľahlej nenádorovej sliznici súvisí s časom do recidívy u pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu II.

Metodika

Štúdia zahŕňala pacientov liečených vo Švédsku v rokoch 2002 až 2015. Zo súboru pacientov s radikálne resekovaným karcinómom hrubého čreva v štádiu II autori identifikovali 48 pacientov, u ktorých sa počas päťročného sledovania rozvinula recidíva. Tí boli podľa veku a diferenciácie nádoru priradení k 133 pacientom bez recidívy počas rovnakého sledovania.

V nádorovom tkanive a v priľahlej nenádorovej sliznici sa pomocou qPCR analyzovala expresia ôsmich génov súvisiacich s folátovou dráhou: ABCC3, AMT, FPGS, GGH, MFT, PCFT, RFC-1 a TYMS. Hlavným klinickým sledovaným ukazovateľom bol čas do recidívy (TTR). Výsledky qPCR boli vyjadrené ako ΔCt; pri tejto škále vyššia hodnota ΔCt znamená nižšiu expresiu hodnoteného génu. Na ilustráciu Kaplanovou-Meierovou krivkou bola expresia TYMS rozdelená podľa mediánu, zatiaľ čo Coxove modely pracovali s kvantitatívnou hodnotou expresie.

Výsledky

TYMS a čas do recidívy: Nižšia expresia TYMS v nádorovom tkanive bola asociovaná s kratším TTR. V univariačnej Coxovej analýze bola expresia TYMS spojená s TTR s HR 1,52 (95 % CI 1,19–1,90; p < 0,001). V multivariačnom Coxovom modeli zostala asociácia štatisticky významná aj po zohľadnení hodnotených klinicko-patologických faktorov (HR 1,35; 95 % CI 1,04–1,74; p < 0,05). Keďže vyššia ΔCt znamenala nižšiu expresiu, tieto HR sa vzťahujú na kvantitatívne qPCR vyjadrenie expresie, nie na jednoduché porovnanie vopred definovaných skupín s nízkou a vysokou expresiou.

Ďalšie klinické faktory: Kratší čas do recidívy bol v multivariačnom modeli asociovaný aj so štádiom pT4 (HR 2,48; 95 % CI 1,20–5,13; p < 0,05) a urgentnou operáciou (HR 3,68; 95 % CI 1,25–10,80; p < 0,05).

MSI a folátové gény: Nádory s vysokou mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) tvorili 21,5 % súboru a 79,5 % z nich bolo lokalizovaných v pravom kolone. Oproti MSS/MSI-L nádorom mali MSI-H nádory nižšiu expresiu AMT a GGH a vyššiu expresiu TYMS. MSI súvisela s TTR v univariačnej analýze, no v multivariačnom modeli už táto asociácia nebola štatisticky významná.

Všetkých osem hodnotených génov vykazovalo štatisticky významné rozdiely expresie medzi nádorovým tkanivom a priľahlou nenádorovou sliznicou. Štúdia hodnotila génovú expresiu, nie proteínovú expresiu ani enzymatickú aktivitu tymidylátsyntázy.

Diskusia

Pozorovaná asociácia nižšej expresie TYMS s kratším časom do recidívy môže pôsobiť prekvapivo, keďže v iných kontextoch sa vyššia expresia TYMS často spája s horšou odpoveďou na fluoropyrimidíny. Vzťah medzi expresiou génu TYMS, množstvom proteínu, enzymatickou aktivitou tymidylátsyntázy a odpoveďou na liečbu je však komplexný. Z tejto štúdie nemožno odvodiť odporúčanie na výber adjuvantnej liečby podľa TYMS.

Autori vyslovujú hypotézu, že súčasná prítomnosť MSI-H a vyššej expresie TYMS by mohla byť zaujímavá pre ďalší výskum rozdelenia pacientov podľa biologických charakteristík nádoru. Štúdia však nehodnotila imunoterapiu ani schopnosť TYMS určovať odpoveď na imunoterapiu, preto z týchto výsledkov nemožno odvodiť klinické odporúčanie.

Interpretáciu obmedzuje retrospektívny dizajn, veľkosť súboru a chýbajúce nezávislé overenie. Výsledky sú preto najmä podkladom pre ďalší výskum TYMS ako potenciálneho prognostického ukazovateľa pri karcinóme hrubého čreva v štádiu II.

Záver

Nižšia expresia TYMS v nádorovom tkanive bola v tejto retrospektívnej štúdii prípadov a kontrol nezávisle asociovaná s kratším časom do recidívy u pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu II. Klinická využiteľnosť TYMS však zatiaľ nebola validovaná a výsledky nemožno použiť na rozhodovanie o konkrétnej systémovej liečbe bez ďalších štúdií.

Zdroj

Kaidi D, Odin E, Wettergren Y, Bexe Lindskog E. Prognostic value of folate-associated gene expression in stage II colon cancer. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2025;151:92. PMID: 39998667; PMCID: PMC11861115; DOI: 10.1007/s00432-025-06141-w.

Kľúčové informácie

• Retrospektívna štúdia prípadov a kontrol zahŕňala 181 pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu II; 48 pacientov malo recidívu a 133 zostalo bez recidívy počas päťročného sledovania.
• Nižšia expresia TYMS v nádore bola asociovaná s kratším TTR; v multivariačnom Coxovom modeli bol HR 1,35 (95 % CI 1,04–1,74; p < 0,05). Pri qPCR vyjadrení vyššia ΔCt znamenala nižšiu expresiu.
• pT4 štádium (HR 2,48; 95 % CI 1,20–5,13) a urgentná operácia (HR 3,68; 95 % CI 1,25–10,80) boli takisto asociované s kratším TTR.
• Nádory s MSI-H mali vyššiu expresiu TYMS než MSS/MSI-L nádory; MSI však v multivariačnom modeli nezostala štatisticky významne asociovaná s TTR.
• Štúdia hodnotila génovú expresiu, nie proteínovú expresiu ani enzymatickú aktivitu tymidylátsyntázy.
• TYMS zatiaľ nemožno považovať za klinicky validovaný prognostický ani liečebne výberový ukazovateľ.
• Úvaha o MSI-H, vyššej expresii TYMS a imunoterapii je iba hypotézou na ďalší výskum; štúdia imunoterapiu nehodnotila.

Referencie